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规范使用注射剂 防范药物不良事件

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注射剂按照分散系统分,可分为溶液型、混悬型、乳浊型和固体粉末型。给药途径有静脉给药、椎管给药、肌肉注射、皮下注射、皮内注射、其他注射(例如关节腔注射、穴位注射、动脉注射等)。

一.注意避免滥用

注射剂过度使用必然伴随着注射剂的不合理使用,例如滥用问题、用于口服、滴眼的问题、配伍不当等。

注射剂口服问题-患者在折断安瓿时可能会划破手、饮用时可能被碎玻璃屑划伤等。还有从药物经济学上考虑,注射剂的成本要比口服制剂高,将注射剂改为口服,浪费卫生资源,加重患者经济负担。像黄芪注射液口服肯定是不合理的使用方法。从疗效看,一些注射剂口服后会失去疗效。某些中药注射剂为达到注射剂标准,精制过程多,有效成分的损失也大。很多的药物之所以制成注射液使用,是因为这些药物在胃肠内不稳定或对胃肠道有强烈刺激作用。若改为口服,又回到老路上去了。

同时注射剂过度使用也增加了不安全注射的可能,如存在质量问题或受到污染的输液器具,导致乙肝、艾滋病的传播等。因此,药师要寻找切实有效的降低注射剂使用率的干预措施,促进注射剂的合理使用。

干预措施主要包括行政干预和宣传教育。药物能口服就不注射,能肌内注射就不静脉注射等原则。规定注射剂使用的适应证,提倡使用序贯疗法等。翟所迪教授组织了多中心合理使用注射剂的对照干预研究。针对不同的对象采用了不同的宣传形式:①针对临床医生和药师的宣传教育。内容可以是“注射剂中的微粒及其危害”、“注射剂使用的几个误区”、“抗感染治疗新战术—序贯疗法”、“中药注射剂的不合理应用”、“注射剂合理使用管理办法”等。根据各医院不同情况组织医生学习材料。②针对患者的宣传教育。例如编写面向患者的宣传合理使用注射剂的宣传展板,使患者和家属了解有关合理使用注射剂的基本常识,并纠正其有关注射剂使用的错误观念。结果显示,应用多种手段对于注射剂的使用行为进行干预是有效的,干预后注射剂的使用率有所降低,注射剂的不合理使用有所减少。

二.注意注射剂配伍的相容性

注射剂不合理配伍的后果包括药效降低、微粒数大大增加,增加输液反应发生率、毒性增加等。浙江大学医学院药剂科徐翔组织编写了系列注射药物相容性手册。我有幸作为副主编参与了注射药物相容性手册-抗肿瘤药物分册。该系列丛书详细地收集了国内外已上市注射剂的配伍稳定性问题,对于临床正确用药有指导意义。

1正确选用稀释溶媒

主要是考虑到以下几方面。

①不合适的溶媒中药物的稳定性下降,例如β-内酰胺类抗生素以5%葡萄糖注射液稀释稳定性不及以生理盐水稀释。卡铂注射液以生理盐水稀释,有部份降解为顺铂,而在5%GS和5%果糖注射液中稳定。

不合适的溶媒中药物可能变混浊,析出沉淀。例如易善复针严禁用含有电解质的输液稀释。地西泮注射液不宜用生理盐水稀释。苯妥英钠注射液不宜用糖溶液稀释,应以注射用水或生理盐水稀释。肝利欣说明书要求以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注,但多篇实验研究论文报道可以用生理盐水或葡萄糖氯化钠注射液稀释后静滴。

②不同溶媒中药物的吸附可不同。例如,当尿激酶加入含0.9%氯化钠溶液的PVC输液袋中未发现尿激酶有吸附损失,而药物加入5%葡萄糖溶液的PVC 袋,尿激酶浓度下降15~20%。

表2摘录了部份注射剂对于稀释溶媒的要求。

表2. 部份注射剂对于稀释溶媒的要求

药物                                  溶媒

丙泊酚                 只能用5%葡萄糖注射液

两性霉素B             不能用含电解质溶媒配制,只能用注射用水或5%糖溶液

培氟沙星、氟罗沙星     不能与含Nacl或其它含氯离子注射液配伍

解磷定                 不宜用糖溶液,宜用盐水

头孢噻圬钠             不宜用糖溶液,否则易混浊

苯妥英钠               不宜用糖溶液混注

亚胺培南               不宜用糖溶液

青霉素类               宜用盐水

乳酸红霉素             不可与氯化钠注射液溶解

磺胺嘧啶钠             不能用10%GS稀释

头孢环己烯             不能用林格氏和乳酸林格氏溶液稀释

伊曲康唑               必须用生理盐水(美国药典标准)稀释伊曲康唑注射液,不得使用含抑菌剂的氯化钠注射液、5%GS注射液或乳酸林格氏液稀释

胆碱磷酸甘油二酯       只能用葡萄糖溶液1:1稀释,严禁用电解质溶液稀释

二巯丁二钠             灭菌注射用水

伊班膦酸盐、帕米膦酸钠 不应将本品加入含钙的溶液中滴注


2 注意多种注射剂同一输注瓶配伍是否合理

这一块是注射剂配伍的重头戏。应克服两种极端观点。一种是多种注射剂可以同一输液瓶输注。另一种是什么都不敢混注。参考书、文献资料甚至软件可以提供这方面的信息。但需要着重强调的是,这些信息的载体往往有滞后性,不能囊括所有药物以及最新的进展。例如,维生素B1注射液(或加兰他敏注射液)和甲钴胺注射液能否混合肌注,资料没有显示可用或不可用。药师可以对这些进行小实验,以指导临床。也可以向注射室的同志请教,因为她们的实践经验和感性认识丰富。若实验或实践表明混合注射没问题,则可以混合注射。这样对于患者而言则减少了注射两次所带来的侵袭性痛苦。

一般来说,中药注射剂尽量不要与西药注射液混注。一些脂肪乳等静脉营养剂不宜与高渗电解质直接配伍。有不少注射剂必须单独使用。例如,尼莫同为20%乙醇溶液。若加入GS或GNS,则会析出沉淀。

一瓶输液挂完后再续挂另一种输液时,一定要注意仍有可能发生配伍化学反应。例如,痰热清注射液要求以葡萄糖输液稀释,该组输液挂完后输注来立信时就会在输液管路中出现混浊。β内酰胺类药物不可以与氨基糖甙类抗生素在体外混合(包括续注)。

三、正确选用合适的输液器具

主要是考虑到药物可能被一些输液器具所吸附。我曾经在《中国临床药学杂志》1999年以及《医药导报》2005年发表了微泵维持给药中聚氯乙烯材料的一次性注射器对6种心血管药物的吸附研究,发现硝酸甘油在1 h 内的吸附丢失率最大, 以后其相对百分含量慢慢回升, 9 h内平均吸附丢失率52%。见图2。

另外,紫杉醇注射剂以0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液500ml稀释后,应使用非聚氯乙烯材料的输液瓶和输液管静脉滴注。尼莫地平会被聚氯乙烯输液系统吸附,因此应使用聚乙烯输液系统。该系统为厂家(拜耳公司)提供,药师在发药时应给予。但也有些产品未注意该问题。

斯皮仁诺包装中也附带有专用的生理盐水静脉滴注袋和输液管。有报道,用PVC 输液管在24 h静脉输注环孢素的药物浓度监测研究中发现,环孢素几乎损失了40%~50% ,但用PE或聚丁二烯(PB)输液管不会引起环孢素A 浓度损失,表明在应用环孢素A静脉输注时,应用非PVC输液管以保证药物浓度。尿激酶加入5%GS的PVC袋装输液后2~30min内其浓度减少15 %~20%,而用玻璃瓶在24h内没有发现尿激酶浓度的下降。另据报道,胰岛素可被吸附在玻璃制品、PE和PVC上,但PVC吸附量最大,在15s内可被PVC吸附55%。

四.某些注射剂应用时应避光

易见光分解的注射剂有阿扎司琼、表柔比星、对氨基水杨酸钠、甲泼尼松、甲钴胺、硝普钠、尼莫地平、培氟沙星、两性霉素B等。

五.注意给药速度

注射剂的给药速度对于药物的治疗效果以及不良反应的发生关系密切。例如,林可霉素大剂量快速静脉注射给药可引起血压下降、心电图变化、潮红及发热等,也可致心跳骤停。因此,本品不可直接静脉推注,较大剂量静脉给药时宜稀释后静脉点滴。每2克药物至少用250毫升液体稀释,且输液速度每小时不宜超过100ml。笔者曾碰到一例滴速过快造成依替米星输注过程中引起皮肤发麻、呼吸急促、胸闷等ADR。为减少红人综合征、血栓性静脉炎、低血压等ADR,万古霉素不宜给药过快或快速推注。对于氟喹诺酮类药物,静滴速度也要缓慢。注射用头孢拉定引起药物性血尿与药物剂量、浓度、给药速度有关。快速静脉注射西咪替丁偶尔引起心脏骤停和心律紊乱。

有些药物或场合下需要快速静脉滴注。例如,青霉素要求快速滴注为好。头孢哌酮钠应作快速静脉滴注(30-60min)或缓慢静脉推注(10min)。颅内压增高病人应快速静滴20%甘露醇。

六. 克林霉素问题再次提醒大家        

“药物对人类健康的影响,不仅局限于药物本身,而且也包含使用过程的不合理因素。药师不仅要提供质量合格的药物,更应保障安全使用药物,研究药物使用过程的合理性、安全性问题。”

应注意了解注射剂中的赋形剂

例如,紫杉醇注射液5ml中含50%乙醇和50%聚氧乙基代蓖麻油。环孢素注射液中也含有聚氧乙基代蓖麻油。因此,对其他用聚氧乙基代蓖麻油配制的药物有过敏反应者,严禁使用本品。洛赛克针(静脉注射型,LOSEC IV)的包装盒内除1小瓶主药外,另有1安瓶10ml溶媒。该溶媒系用氢氧化钠调节pH至12,专供在注射前作溶解主药用。溶解后宜单独作静脉缓缓注射,不得加入10%葡萄糖、0.9%氯化钠等输液中一起静脉注射。否则由于溶液中pH、空气及光线等影响在1小时后便会逐渐由浅棕色变为棕色。而阿斯利康另一产品注射用洛赛克(供静脉滴注用)的瓶内容物中含有奥美拉唑钠、EDTA-2Na和氢氧化钠,必须用100ml生理盐水或5%GS溶解后直接静滴。注射用泮托拉唑40mg临用前将10mL专用溶剂注入冻干粉小瓶内,再将溶解后的液体加入100mL氯化钠注射液中稀释后给予。但一些厂家的产品说明书中,是直接将注射用泮托拉唑以100mL氯化钠注射液稀释。

迈普新为白色疏松块状物,每瓶含胸腺肽α1 1.6mg,甘露醇14.4mg。以1ml注射用水溶解即可。而一般的胸腺肽粉针剂应用生理盐水溶解。硝酸异山梨酯注射剂的两个品牌:异舒吉和爱倍。前者助溶剂丙二醇未检出,后者含24-28%。

七.一些注射剂使用前应作过敏试验

注射剂使用前必须要详细询问患者的药物过敏史。即使皮试阴性,注射前几分钟也应缓慢给药,注意观察20分钟左右。首次注射给药应在具有抢救设备的正规医院进行。

八.储藏温度  

要求冷藏的注射剂应冷藏,但对于一些特殊制剂,并不是说室温就绝对不能储藏。例如,胰岛素(诺和灵系列)瓶装注射液室温下(不超过30℃)可以保存6周,笔芯型注射液可保存4周。这就适合了那些没有冷藏条件或经常出差人群的用药需要。药师应该加以说明,不能千篇一律地告诫病人必须冷藏,否则会降低用药依从性。